彼得·帕克(湯姆·霍蘭德 飾)自愿讓全世界遺忘自己，轉眼已是四年。失去摯友、摯愛與親人的陪伴，他獨自重返街頭，以全職蜘蛛俠的身份堅守使命，守護整座城市。然而，日益沉重的責任與無盡壓力，意外引發了一場駭人的身體異變，直接威脅到蜘蛛俠的生命，迫使他向“綠巨人”班納博士尋求幫助。與此同時，多方邪惡勢力趁虛而入，紐約再度陷入危機。面對前所未有的強敵，蜘蛛俠能否絕境破局，完成破繭重生？